Rak głowy i szyi związany z HPV rośnie w siłę, ale słabo reaguje na leczenie
Onkolodzy coraz częściej obserwują guzy gardła, języka i jamy ustnej powiązane z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). W Stanach Zjednoczonych specjaliści mówią już niemal o epidemii. W Europie ten typ nowotworu również wyraźnie przybywa — szczególnie u stosunkowo młodych dorosłych.
Guzy HPV-pozytywne zachowują się wyjątkowo podstępnie. Na swojej powierzchni często nie posiadają tzw. cząsteczek MHC-I (główny układ zgodności tkankowej klasy I) — swoistych flag alarmowych, które zdrowe komórki wykorzystują do wysyłania sygnałów ostrzegawczych. Bez tych markerów komórki odpornościowe praktycznie nie rozpoznają zagrożenia.
W efekcie dwa kluczowe rodzaje komórek odpornościowych pozostają w dużej mierze uśpione:
- Limfocyty T CD8+ — precyzyjni „snajperzy" układu immunologicznego, którzy niszczą nieprawidłowe komórki;
- Komórki NK (natural killer) — komórki eliminujące komórki zmienione lub zakażone bez zbędnej zwłoki.
Immunoterapia z zastosowaniem tzw. inhibitorów punktów kontrolnych, takich jak przeciwciała anty-PD-1, działa wyłącznie wtedy, gdy limfocyty T rzeczywiście widzą swój cel. Przy guzach HPV, które skutecznie się maskują, leczenie to bardzo często okazuje się bezskuteczne.
Guzy HPV-pozytywne w obrębie głowy i szyi potrafią dosłownie stać się niewidzialne dla układu odpornościowego — przez co nawet nowoczesna immunoterapia trafia w próżnię.
Jak HPV oszukuje układ odpornościowy
Zespół badawczy z Henry Ford Health i Michigan State University dokładnie rozpracował mechanizm tego kamuflażu. W eksperymentach opisanych na łamach czasopisma Proceedings of the National Academy of Sciences naukowcy zidentyfikowali kluczowego gracza: białko MARCHF8.
HPV steruje MARCHF8 w taki sposób, że usuwa ono cząsteczki MHC-I z powierzchni komórek nowotworowych. To trochę tak, jakby ktoś przed wybuchem pożaru wykręcił wszystkie alarmy z budynku. Bez tych sygnałów limfocyty T i komórki NK niemal nie reagują, a guz spokojnie się rozrasta.
Kiedy badacze genetycznie wyłączyli MARCHF8 w mysich modelach raka głowy i szyi związanego z HPV, stało się coś zaskakującego. Na powierzchni komórek nowotworowych ponownie pojawiła się wysoka ilość cząsteczek MHC-I. Limfocyty T nagle zobaczyły guz i masowo przeszły do ataku.
Wyłączenie MARCHF8 przekształciło trudne w leczeniu, „zimne" guzy w „ciepłe" — wypełnione aktywnymi komórkami odpornościowymi, które podjęły walkę z nowotworem.
Od guza opornego do wrażliwego — co działo się u myszy
W eksperymentach wykorzystano myszy z guzami HPV-pozytywnymi, które przestały reagować na standardową immunoterapię anty-PD-1. W normalnych warunkach nowotwory te rosły mimo podawania leków.
Po wyłączeniu MARCHF8 badacze zaobserwowali między innymi:
- znaczący wzrost liczby limfocytów T CD8+ w guzie i wokół niego;
- zwiększoną obecność komórek NK i makrofagów w tkance nowotworowej;
- spadek liczby określonych komórek immunosupresyjnych, które wcześniej hamowały odpowiedź immunologiczną;
- wyraźnie wyższą aktywność cytotoksyczną — czyli rzeczywiste niszczenie komórek rakowych.
U części myszy guz całkowicie zniknął. U pozostałych jego wzrost wyraźnie wyhamował. Szczególnie uderzające było to, że odpowiedź ta pojawiła się właśnie u zwierząt, których guzy były wcześniej odporne na immunoterapię.
Połączenie z istniejącą immunoterapią wzmacnia efekt
Zespół przetestował również kombinację blokady MARCHF8 z lekiem anty-PD-1. W tym scenariuszu trzy spośród dziewięciu myszy uzyskały długotrwałe, całkowite wyleczenie. Brzmi to jak niewielka liczba — ale w przypadku tak wyjątkowo opornych nowotworów jest to wynik uznawany za znaczący.
Zdaniem naukowców zablokowanie MARCHF8 całkowicie zmienia dynamikę mikrośrodowiska guza. Komórki odpornościowe przestają być hamowane, a wręcz przeciwnie — zostają aktywowane. Inhibitor punktu kontrolnego dostaje wreszcie wyraźny cel.
| Sytuacja | MHC-I na komórkach guza | Aktywność limfocytów T | Efekt anty-PD-1 |
|---|---|---|---|
| Bez interwencji | Niska lub prawie zerowa | Słaba | Ograniczony lub żaden |
| MARCHF8 zablokowane | Wysoka | Bardzo aktywna | Znacznie silniejszy efekt |
Na drodze do leku blokującego MARCHF8
Wyniki pochodzą z modeli zwierzęcych i badań laboratoryjnych, ale wyraźnie wskazują kierunek dalszych prac. Kolejnym krokiem dla zespołu jest opracowanie leku, który tymczasowo wyłącza lub hamuje MARCHF8 u ludzi.
Koncepcja zakłada połączenie takiego inhibitora z istniejącą immunoterapią:
- inhibitor MARCHF8 — aby guz stał się ponownie rozpoznawalny dla układu odpornościowego;
- anty-PD-1 lub podobne leki — aby maksymalnie pobudzić limfocyty T;
- ewentualne uzupełnienie radioterapią lub chemioterapią — w zależności od stadium zaawansowania choroby.
Dla pacjentów z przerzutowym lub nawracającym HPV-pozytywnym rakiem głowy i szyi, u których operacja ani napromienianie nie wchodzą już w grę, taka kombinacja może w przyszłości oznaczać różnicę między szybkim pogorszeniem a latami dodatkowego życia.
Celowany inhibitor MARCHF8 dałby układowi odpornościowemu drugą szansę — guz stałby się widoczny i znalazłby się w zasięgu już dostępnych terapii.
Co to oznacza dla pacjentów dziś?
Choć wyniki budzą duże zainteresowanie w świecie onkologii, minie jeszcze sporo czasu, zanim pacjenci będą mogli otrzymać inhibitor MARCHF8 w szpitalu. Przed tym konieczne są między innymi:
- dalsze testy bezpieczeństwa na zwierzętach;
- opracowanie cząsteczki niezawodnie blokującej MARCHF8 u ludzi;
- badania fazy 1 i 2 w celu ustalenia dawkowania i profilu działań niepożądanych.
Do tego czasu standardowe leczenie nadal obejmuje kombinację chirurgii, radioterapii, chemioterapii i immunoterapii. Rośnie jednak zainteresowanie precyzyjną diagnostyką molekularną — im lepiej lekarze rozumieją, jakich mechanizmów kamuflaż używa dany guz, tym celniej będą mogli stosować przyszłe leki.
HPV, szczepienia i profilaktyka
Rak głowy i szyi związany z HPV wynika niemal zawsze z zakażenia wysokoonkogennymi typami wirusa. W Polsce szczepienie przeciwko HPV jest dostępne w ramach programów profilaktycznych — zarówno dla dziewcząt, jak i dla chłopców. Preparat zmniejsza ryzyko nie tylko raka szyjki macicy, ale również niektórych form raka odbytu i raka głowy oraz szyi.
U dorosłych, którzy są już zakażeni, szczepionka nie leczy istniejącego guza. Profilaktyka pozostaje jednak sensowna, ponieważ zapobiega nowym zakażeniom i dodatkowym zmianom. W połączeniu z rzuceniem palenia, ograniczeniem alkoholu i regularną kontrolą przy niepokojących objawach, całkowite ryzyko znacząco spada.
Wyjaśnienie: immunoterapia oraz guzy „ciepłe" i „zimne"
Immunoterapia nowotworów polega na pobudzeniu lub odblokowaniu własnego układu odpornościowego pacjenta. Inhibitory punktów kontrolnych, takie jak anty-PD-1, zdejmują hamulce z limfocytów T, pozwalając im reagować agresywniej. Działa to dobrze wyłącznie przy tzw. „ciepłych" guzach — miejscach, gdzie aktywne komórki odpornościowe są już obecne i częściowo rozpoznają nowotwór.
„Zimne" guzy zawierają niewiele aktywnych komórek odpornościowych lub nie posiadają sygnałów rozpoznawczych, takich jak cząsteczki MHC-I. W tej grupie immunoterapia często zawodzi. Podejście oparte na MARCHF8 mierzy się dokładnie z tym problemem — naukowcy dążą do „ogrzania" zimnego guza, tak aby istniejące leki mogły wreszcie zadziałać.
Dla innych typów nowotworów stosujących podobne mechanizmy maskowania — takich jak niektóre raki płuca czy jelita grubego — ta sama zasada może ostatecznie przynieść nowe możliwości terapeutyczne. Jeśli lekarze zidentyfikują białka usuwające sygnały alarmowe, będą mogli tworzyć dla nich celowane inhibitory i objąć immunoterapią znacznie szerszą grupę chorych.
